ALLERGIE ET HYPERSENSIBILITÉ

ALLERGIE ET HYPERSENSIBILITÉ

Si les affections aujourd’hui appelées «allergiques» ont été connues depuis les temps les plus reculés, leur interprétation causale a dérouté longtemps les esprits les plus sagaces.

Les stigmates cliniques de la plupart des affections allergiques sont souvent erratiques, à la fois par les conditions de leur déclenchement, par leur symptomatologie et par leur évolution. D’autre part, ces affections ne frappent dans une population que quelques individus, sans raison apparente. Tous ces faits ont laissé le champ libre aux hypothèses les plus imaginatives, voire les plus fantaisistes.

La pathogénie des affections allergiques n’a pu être dégagée qu’au début de ce siècle, lorsque fut précisé expérimentalement le concept d’hypersensibilité. Du coup, la signification et l’implication de la notion d’allergie se sont considérablement élargies tant sur le plan biologique que clinique.

Ce qui ne fut qu’une notion constitue maintenant une véritable discipline, dont la vitalité se traduit par d’innombrables publications dans toutes les langues. Dans le domaine clinique, l’allergologie est devenue une discipline autonome dont l’activité exubérante contribue chaque jour à élargir et compliquer nos connaissances. Elle intéresse au premier chef le spécialiste, mais aussi le praticien, toujours confronté avec des problèmes délicats et complexes, et, enfin, par le fait que les maladies allergiques sont très répandues (10 p. 100 de la population), le grand public désireux d’être renseigné à leur sujet.

1. Définition et cadre de l’allergie

Il serait malaisé de définir le concept d’allergie de manière concise sans aboutir à des propositions tronquées ou distorses. Le mot allergie couvre une série d’entités biologiques et pathologiques ayant des aspects différents, mais reliées par le même mécanisme fondamental, de nature immunologique .

L’allergie apparaît comme un état biologique particulier qui se traduit par une réponse altérée de l’organisme à des substances normalement tolérées. C’est pour exprimer le concept de réactivité altérée que le médecin viennois Clement von Pirquet a proposé, en 1906, le terme «allergie».

Il existe en effet un certain nombre de faits expérimentaux et cliniques qui, bien qu’ils appartiennent au domaine de l’immunologie, ne s’accordent pas aisément avec son cadre. Ces faits concernent essentiellement les phénomènes d’hypersensibilité survenant au cours de l’immunisation .

En voici quelques exemples:

Un cobaye normal supporte sans inconvénient l’injection de 2 ml de vieille tuberculine de Koch, alors qu’une dose de 0,01 ml tue l’animal porteur d’une infection tuberculeuse expérimentale.

L’inoculation intradermique de tuberculo-protéine à un individu indemne de toute infection tuberculeuse ne produit aucune réaction notable. La même dose de substance injectée à un sujet vacciné par le B.C.G. ou à un convalescent d’infection tuberculeuse déterminera une lésion tissulaire inflammatoire intense pouvant aller jusqu’à la nécrose. Il apparaît ainsi qu’une immunité accrue contre l’infection tuberculeuse a, comme corollaire, une augmentation de la sensibilité à la tuberculoprotéine.

Il en va de même dans le cas de la vaccination jennérienne. Un individu vacciné paraît hypersensible au virus de la vaccine, puisqu’il réagit plus rapidement à la réinoculation du virus que le sujet vacciné pour la première fois. Là encore, l’hypersensibilité au virus apparaît dans un organisme rendu immun et réfractaire au même virus.

Ainsi, hypersensibilité et immunité non seulement ne s’excluent pas, mais se trouvent étroitement liées. Des problèmes similaires (et ils sont innombrables) ont été observés non seulement au cours des infections, mais aussi après administration de substances inanimées. On est forcé d’admettre que l’on se trouve là en présence d’un phénomène biologique général: un changement fondamental de l’état de réactivité survient dans l’organisme après un premier contact avec une substance donnée. Le terme allergie exprime les diverses formes de réactivité altérée survenant dans ces conditions.

L’allergie ne peut être considérée comme une antinomie et encore moins comme une aberration de la réaction immunologique. Elle en est une modalité, liée à des facteurs immunologiques d’un type particulier.

Cette définition exclut du champ d’étude de l’allergie un certain nombre de phénomènes d’hypersensibilité qui ne répondent pas strictement à ces deux critères et qui relèvent de mécanismes non immunologiques, c’est-à-dire qui ne comportent pas une étape de reconnaissance spécifique de l’antigène. Quelques exemples choisis dans le domaine des réactions d’hypersensibilité aux médicaments justifient cette définition. L’introduction d’un médicament dans l’organisme peut donner lieu à une réaction immunitaire avec production d’anticorps et de lymphocytes T reconnaissant l’agent médicamenteux ou des produits de son métabolisme, liés à des protéines ou à des membranes cellulaires. La poursuite du traitement ou sa reprise peuvent donner lieu à un accident allergique: choc, éruption cutanée, fièvre, anémie hémolytique, effondrement du nombre de polynucléaires dans le sang, etc. D’autres mécanismes non allergiques peuvent conduire à des réactions d’hypersensibilité: accidents de surcharge par défaut d’élimination du médicament (insuffisance rénale), effets secondaires pouvant simuler une réaction allergique (libération d’histamine et d’amines vaso-actives induite par administration de morphine, d’aspirine, de produits de contraste iodés, etc.), idiosyncrasie survenant chez des sujets «susceptibles» qui présentent une anomalie enzymatique latente révélée par la prise de médicament (porphyrie aiguë révélée par les barbituriques, etc.). Ainsi est-il souvent difficile de séparer les réactions allergiques proprement dites, relevant d’un mécanisme immunologique, des autres réactions d’hypersensibilité. La difficulté est d’autant plus grande que les réactions allergiques impliquent une série de phénomènes d’amplification conduisant à une réaction inflammatoire. Or, les mêmes mécanismes immunopathologiques peuvent être mis en jeu soit par une réaction spécifique antigène-anticorps ou antigènes-lymphocytes T, soit par des réactions non spécifiques.

L’état allergique est induit par la pénétration ou l’apparition dans l’organisme de substances incitatrices du dispositif immunologique spécifique responsable de l’hypersensibilité. Ainsi se trouvent éliminés du cadre de l’allergie un ensemble de phénomènes qui relèvent soit de l’intolérance, soit de la toxicité propre de la substance.

2. Les allergènes

Selon les réactions induites, on dénomme antigènes ou allergènes les substances capables de provoquer une réponse immunologique dont le support biochimique est formé par des facteurs spécifiques appelés anticorps . La propriété antigénique est liée à la nature physico-chimique de la molécule et de certains de ses groupements fonctionnels. Elle appartient à toute espèce moléculaire, d’origine biologique ou synthétique, qui, après avoir pénétré dans le milieu intérieur d’un organisme animal, ou éventuellement constitutive de cet organisme (auto-antigène), est reconnue par le système immunitaire. Dans ce cas, l’antigène peut réagir spécifiquement avec les structures de reconnaissance du système immunitaire: molécules d’anticorps et récepteurs des lymphocytes T. L’antigène est défini de façon fonctionnelle comme immunogène s’il induit chez l’hôte une réaction immunitaire et comme tolérogène si, au contraire, il donne lieu à un phénomène de tolérance immunitaire. À l’état normal, les structures moléculaires de l’hôte lui-même, c’est-à-dire le «soi», font l’objet d’un phénomène de tolérance naturelle, par opposition aux antigènes de l’environnement (le «non-soi»: bactéries, virus, parasites, toxines, tissus ou substances étrangères), qui induisent une réaction immunitaire ayant pour finalité leur destruction et leur élimination de l’organisme.

Le terme d’allergène désigne une substance susceptible de provoquer une réaction allergique, et il équivaut, sur le plan immunologique, au terme antigène. Car c’est la réactivité du sujet qui fait la différence.

Les études immunologiques ont montré que la spécificité antigénique est souvent l’attribut d’une petite fraction de la molécule. Le développement de la chimiosynthèse au cours des dernières décennies a permis de jeter quelque lumière sur la nature du déterminant antigénique et de sa spécificité grâce à la fixation sur un substrat, protéinique ou non, de divers radicaux judicieusement choisis. Ces études sur les déterminants antigéniques artificiels ont conduit Landsteiner à la notion d’haptène . L’haptène est un antigène incomplet incapable d’induire par lui-même un état de sensibilisation. Il peut toutefois se transformer en antigène complet par sa combinaison ou son adsorption sur des molécules porteuses. Or, fait capital, dans ces conditions c’est l’haptène qui devient souvent le déterminant antigénique dominant de la molécule. S’il est incapable d’induire la formation des anticorps, il peut toutefois réagir avec eux et déclencher des réactions allergiques. Bien des substances chimiques et médicamenteuses se comportent comme des haptènes: sels de métaux lourds (nickel, chrome, etc.); amines aromatiques (et plus particulièrement les substances cycliques ayant une fonction aminée en position para), sulfamides, teintures capillaires, anesthésiques locaux; alcaloïdes (quinine, atropine, etc.); antibiotiques (pénicilline, streptomycine, etc.); essences d’origine végétale; primuline (essence de primevère), urushiol (essence présente dans Rhus toxicodendron , le poison-ivy). Le pouvoir antigénique de ces substances est dû à leur structure chimique, qui leur confère la propriété de se conjuguer avec des protéines tissulaires ou humorales et d’acquérir ainsi des propriétés d’antigènes complets.

Les réponses allergiques que peuvent provoquer ces diverses substances sont soit du type eczéma de contact, soit du type choc anaphylactique, comme on le verra plus loin. Les réactions croisées qu’on observe fréquemment entre les substances de constitution chimique différente s’expliquent par le fait que, dans l’organisme, au cours de leurs transformations métaboliques, il se forme un métabolite identique qui est le véritable noyau antigénique commun.

3. L’induction de la réaction allergique

Dans les modèles expérimentaux d’allergie, le premier contact de l’organisme avec l’allergène est réalisé par l’injection «sensibilisante» ou «préparante». L’induction de la réaction allergique comporte une première étape de reconnaissance des déterminants antigéniques par les récepteurs stéréo-spécifiques des lymphocytes T et B. Des cellules accessoires fixent l’antigène sur leur membrane et jouent un rôle essentiel dans la présentation de l’antigène aux lymphocytes (processing ). La topographie et les modalités de cette étape initiale varient selon le mode d’introduction de l’antigène dans l’organisme et conditionnent dans une certaine mesure le type de la réaction immunitaire qui va se développer. Ainsi l’introduction de l’antigène par voie intradermique ou percutanée met en jeu des cellules dites accessoires, les cellules indéterminées et les cellules de Langerhans de l’épiderme qui sont susceptibles de migrer vers le ganglion lymphatique régional pour interagir avec les lymphocytes. L’antigène introduit par voie parentérale est en partie dégradé par les macrophages tandis qu’une partie va se fixer sur les cellules dendritiques du ganglion lymphatique drainant le site d’injection. Un antigène particulaire introduit par voie intraveineuse se localise dans la rate où il peut induire une réaction immunitaire au niveau de la pulpe blanche, le reste étant dégradé par des macrophages dans d’autres territoires de l’organisme, sans relation topographique avec le système lymphoïde (pulpe rouge splénique, poumon, cellules de Kupffer du foie). Lorsque l’antigène pénètre à travers les muqueuses (tractus respiratoire ou tube digestif), il peut déclencher la production d’anticorps particuliers, les IgA secrétoires, qui s’opposeraient à la pénétration de l’antigène lors d’expositions ultérieures. La défaillance de ce mécanisme de protection favoriserait le développement d’autres formes de réactions immunitaires, notamment celles qui sont responsables des réactions d’hypersensibilité.

Les déterminants antigéniques, présentés par les cellules accessoires, se combinent aux récepteurs spécifiques de lymphocytes T et B, et induisent la prolifération et la différenciation de ces cellules (cf. système IMMUNITAIRE - Immunocytes). Les lymphocytes T vont donner naissance à des cellules effectrices ou régulatrices (amplificatrices ou suppressives). Les lymphocytes B vont se différencier en plasmocytes sécrétant des molécules d’anticorps. Par leur extrêmité Fab, ces anticorps peuvent se combiner de façon spécifique au déterminant antigénique, tandis que l’autre partie de la même molécule, le fragment Fc, est le support des propriétés biologiques de l’anticorps, telles que l’activation du système du complément, ou bien la capacité de se lier à des récepteurs Fc sur les membranes de certaines cellules (cf. système IMMUNITAIRE - Immunoglobulines). C’est la structure du fragment Fc, et donc la classe ou sous-classe de l’anticorps, qui est responsable de sa capacité à déclencher certaines réactions d’hypersensibilité. On conçoit, dès lors, l’importance et la complexité des phénomènes de régulation qui vont restreindre l’amplitude de la réponse anticorps et l’orienter vers la production de telle ou telle classe d’immunoglobulines.

4. Classification des réactions allergiques

Classification selon le mode de transfert

Les réactions immunitaires ont été classées depuis longtemps en deux catégories, l’immunité humorale et l’immunité cellulaire, selon la nature des mécanismes effecteurs mis en jeu. Le principe de cette distinction repose sur des expériences de transfert d’immunité. Ayant introduit un immunogène chez un animal de façon à induire une réponse immunitaire active, on cherche à transmettre à un receveur de la même espèce l’état de protection spécifique du donneur. On parle d’immunité humorale lorsque le transfert passif peut être assuré par les anticorps contenus dans le sérum du donneur, et d’immunité cellulaire lorsque le transfert adoptif ne peut pas être obtenu avec des anticorps mais seulement à l’aide de lymphocytes T du donneur sensibilisé. Les mêmes expériences de transfert permettent de distinguer, parmi les phénomènes d’hypersensibilité, des réactions à médiation humorale et des réactions à médiation cellulaire.

Classification selon le délai d’apparition

En fonction de leur déroulement dans le temps, les réactions allergiques ont été classées en deux catégories, à partir de l’observation des réactions locales obtenues par injection intradermique de l’antigène chez un sujet sensibilisé:

– les réactions d’hypersensibilité de type immédiat qui surviennent très rapidement après le contact avec l’allergène. L’anaphylaxie cutanée apparaît en quelques minutes. La réaction d’Arthus, parfois désignée sous le nom d’hypersensibilité semi-retardée, atteint son maximum 3 à 6 heures après le contact avec l’allergène;

– les réactions d’hypersensibilité du type retardé n’apparaissent que plusieurs heures après l’injection intradermique de l’antigène et persistent plus longtemps que les précédentes: elles atteignent leur maximum en 18 à 24 heures chez le cobaye, et en 48 à 72 heures chez l’homme.

Classification selon l’aspect des lésions

En utilisant le modèle des réactions locales consécutives au contact de l’allergène avec la peau du sujet sensibilisé, on peut distinguer trois catégories de lésions macroscopiques et microscopiques (cf. tableau).

La réaction d’anaphylaxie locale se présente comme une papule d’urticaire avec œdème localisé et érythème. L’examen histologique des coupes obtenues par biopsie cutanée révèle un œdème du derme avec accumulation des globules rouges dans les espaces extravasculaires. Des cellules particulières, les mastocytes, ont subi un phénomène de «dégranulation»: leurs granules intracytoplasmiques sont vidés de leur contenu. L’étude en microscopie à fluorescence permet de vérifier l’absence de dépôts d’immunoglobulines et de complément.

La réaction d’Arthus se traduit par un piqueté hémorragique infiltrant le derme (purpura ou pétéchies) et, dans ses formes plus intenses, par une nécrose du derme. L’examen histologique révèle la présence de thromboses des artérioles ou des capillaires avec accumulation de polynucléaires neutrophiles: l’étude en immunofluorescence montre des dépôts d’immunoglobulines, de complément et de fibrine au niveau des lésions.

La réaction d’hypersensibilité de type retardé comporte la formation d’un nodule induré associé à un érythème. L’examen histologique montre l’accumulation de cellules mononucléées: monocytes et macrophages, lymphocytes, lymphoblastes et quelques plasmocytes. En immunofluorescence on retient l’absence de complément et d’immunoglobulines dans cette lésion.

Classification selon les mécanismes immunologiques

La diversité des lésions, des délais d’apparition et des modes de transfert des réactions d’hypersensibilité, correspond à la mise en jeu de mécanismes différents. Deux immunologistes britanniques, Philip Gell et Robert Coombs, ont proposé une classification des réactions allergiques en quatre types selon leur mécanisme:

Type I: réaction anaphylactique et allergie «atopique»

Dans ce type de réaction, les anticorps ou «réagines», de classe IgE se fixent par leur extrêmité Fc à des récepteurs situés sur la paroi des mastocytes dans les tissus et des polynucléaires basophiles dans le sang. La réaction de ces anticorps avec un antigène susceptible d’établir un pontage entre deux récepteurs voisins, c’est-à-dire portant au moins deux déterminants identiques suffisamment rapprochés, entraîne la dégranulation des mastocytes et la libération de substances pharmacologiques actives qui sont des médiateurs de l’anaphylaxie.

Des anticorps de classe IgG pourraient également être impliqués dans des réactions allergiques de type immédiat. Cliniquement, les symptômes sont semblables, mais la fréquence et la sévérité paraissent moindres. La sous-classe IgG4 serait en majeure partie responsable de ces réactions.

Les syndromes qui relèvent de ce mécanisme sont les réactions anaphylactiques et les manifestations allergiques dites «atopiques» chez l’homme: rhume des foins, asthme, urticaire, etc.

Type II: réactions cytotoxiques ou cytolytiques

Dans les réactions allergiques de ce type, on observe des lésions cellulaires directes liées à la présence des anticorps. Le complément présent dans le sérum est le responsable réel de la lyse cellulaire. Deux éventualités peuvent se présenter: ou bien l’antigène est un constituant de la cellule et se trouve situé à sa surface, ou bien il est une substance étrangère, souvent un haptène; présent dans le sang, il est fixé par un processus physico-chimique à la surface de la cellule.

L’anticorps circulant réagit avec les antigènes fixés sur les cellules et provoque leur agglutination. Le complément, activé par ce processus, provoque la cytolyse. Le même mécanisme intervient dans les accidents observés au cours de transfusions de sang incompatibles. Dans la maladie hémolytique périnatale (incompatibilité du type Rh entre la mère et le fœtus), l’allo-anticorps vient se fixer sur les antigènes de surface des hématies incompatibles. Il intervient aussi dans certaines lésions tissulaires par autosensibilisation dont le type est l’anémie hémolytique. C’est dans ce groupe qu’on classe également les hémopathies par allergie médicamenteuse.

Type III: lésions tissulaires provoquées par les complexes antigènes-anticorps

Dans ce type de réactions, la lésion tissulaire est indirecte. L’anticorps circulant, du type précipitant, forme des complexes en se combinant dans des proportions adéquates avec l’antigène. En raison des concentrations relatives de l’antigène intravasculaire et des anticorps ayant diffusé dans les liquides interstitiels, les complexes toxiques formés dans la zone d’excès d’antigène précipitent et s’accumulent dans les parois des petits vaisseaux. Il en résulte des lésions des endothéliums vasculaires et une agrégation des leucocytes et des thrombocytes aboutissant, avec la coagulation de fibrine, à des thromboses locales. Le complément semble être impliqué dans le déterminisme des lésions tissulaires.

Type IV: réactions du type retardé ou du type tuberculinique

Le prototype de cette forme d’hypersensibilité est la lésion tuberculinique. Au contact de l’antigène fixé dans les tissus, les lymphocytes T circulants s’immobilisent et sécrètent un ensemble de médiateurs appelés lymphokines, qui provoquent l’accumulation de monocytes et de lymphocytes, l’activation des macrophages, la transformation lymphoblastique et la prolifération des lymphocytes.

5. Syndromes allergiques expérimentaux

Réactions d’hypersensibilité du type immédiat

Anaphylaxie générale

Anaphylaxie signifie étymologiquement le «contraire de la protection». Ce terme a été forgé en 1902 par deux savants français, Richet et Portier, pour désigner un phénomène biologique nouveau qu’ils venaient de découvrir et dont la nature se trouve résumée dans la phrase suivante: «Une substance injectée à une dose insuffisante pour tuer ou même rendre malade un animal normal détermine des accidents foudroyants et mortels chez un animal qui, quelques semaines auparavant, avait reçu cette même substance.»

Avec la découverte de l’anaphylaxie s’est posé brutalement l’ensemble du problème de l’hypersensibilité, qui avait jusqu’alors échappé à l’attention des biologistes et des cliniciens. Richet et Portier cherchaient l’immunité, ils découvrent l’hypersensibilité. C’est que, comme nous l’avons vu, immunité et hypersensibilité ne sont que deux expressions du même phénomène fondamental, qui traduit l’aptitude de l’organisme à reconnaître des substances ayant qualité d’antigènes et à réagir immunologiquement contre elles.

Conditions de l’induction de l’anaphylaxie

L’anaphylaxie est définie en trois termes: 1^o l’injection préparante , qui induit l’état de sensibilisation; 2^o la période de latence , qui correspond au délai nécessaire à la synthèse d’anticorps contre la substance sensibilisante; 3^o l’injection déclenchante , qui démasque l’état d’hypersensibilité en entraînant les désordres caractéristiques.

Le nombre des substances anaphylactisantes, capables de sensibiliser un mammifère supérieur et l’homme, est illimité: protéines d’origine animale ou végétale, protéines bactériennes ou extraites de divers parasites métazoaires, polyosides, lipides, substances chimiques ou médicamenteuses.

Les doses d’antigène nécessaires pour sensibiliser un individu sont en général très faibles. C’est une des particularités, et non la moins étonnante, de ce phénomène biologique que de pouvoir créer un état de sensibilisation d’extrême gravité, en administrant à un homme adulte quelques milligrammes d’une substance parfaitement inoffensive. La sensibilisation peut survenir, quelle que soit la voie d’introduction, à condition qu’une partie au moins de la substance parvienne dans les humeurs sous sa forme inaltérée, ce qui signifie que la voie parentérale est la plus efficace. Mais une sensibilisation peut survenir à la suite de la pénétration des substances antigéniques par les voies respiratoires, digestive et même percutanée.

Pour déclencher un choc anaphylactique chez le sujet sensibilisé, il faut administrer l’antigène par une voie de résorption rapide, de préférence la voie veineuse, ou en quantité importante. L’inhalation de l’antigène sous forme d’aérosols provoque chez l’animal et chez l’homme les symptômes d’asthme grave pouvant entraîner la mort par spasme bronchique irréversible.

Symptômes du choc anaphylactique

Les symptômes du choc anaphylactique varient selon les espèces animales, mais ils sont identiques chez la même espèce, quel que soit l’antigène utilisé. Les manifestations cliniques sont dues essentiellement à la libération massive de l’histamine cellulaire. Chez tous les mammifères, on observe des troubles hémodynamiques et sanguins importants. Ceux-ci se traduisent par un effondrement de la pression sanguine artérielle et une filtration accrue du plasma à travers les capillaires dilatés et devenus hyperperméables. L’incoagulabilité du sang, due à une décharge d’héparine, complète le tableau. Sous l’effet de l’intense dilatation des vaisseaux périphériques et splanchniques, une grande fraction de la masse sanguine se trouve séquestrée dans certains secteurs vasculaires, d’où la diminution considérable du débit veineux de retour. Le cœur bat à vide sans que l’organe lui-même soit directement tovché. Chez tous les mammifères, on observe à un degré variable, selon l’espèce, une contraction spasmodique des organes à muscles lisses: veines, bronches, estomac, intestin, utérus, vésicule biliaire, etc.

C’est avec ces divers éléments, intervenant pour une part variable, que chaque espèce animale construit le tableau du choc anaphylactique qui lui est particulier: le chien réagit essentiellement par un effondrement de la pression artérielle avec engorgement hépatique et incoagulabilité sanguine: la mort survient par collapsus vasculaire. Le lapin manifeste des désordres circulatoires liés à la constriction intense des artérioles pulmonaires: la défaillance du ventricule droit du cœur entraîne la mort. Chez le cobaye, le symptôme dominant est un spasme violent des bronches: la mort survient par asphyxie et par emphysème suraigu.

Anaphylaxie tissulaire locale et phénomène d’Arthus

Anaphylaxie cutanée active et passive

L’injection intradermique locale de l’antigène chez un sujet sensibilisé (homme, chien, cobaye, souris) détermine une lésion caractérisée par une papule ortiée, localisée au site de l’injection. Cette réaction apparaît dans les minutes qui suivent l’injection, atteint son maximum quinze à vingt minutes plus tard et se résorbe ensuite progressivement (fig. 1). La texture de la peau et la pilosité en rendent souvent difficile l’observation chez l’animal. Mais cette réaction se trouve mise en évidence par l’injection intraveineuse d’un colorant macromoléculaire (bleu Evans) qui, par filtration au travers des capillaires devenus plus perméables, tatoue en bleu la région où la réaction s’est produite (fig. 2).

On peut sensibiliser passivement une région choisie du derme en injectant à un sujet normal, par voie intradermique, 0,1 ml de sérum d’individu sensibilisé. Pratiquée vingt-quatre heures plus tard (chez le cobaye, cette injection doit être faite trois heures après), l’administration, par voie locale ou générale, de l’antigène détermine l’apparition rapide, au lieu même où fut injecté l’immun-sérum, d’une papule ortiée et prurigineuse.

Cette épreuve imaginée en 1921 par deux médecins allemands, Prausnitz et Küstner, est une des plus pertinentes démonstrations de la présence de facteurs immunologiques circulants impliquée dans les manifestations allergiques. Elle a apporté une grande contribution à nos connaissances sur les données immunologiques en allergie humaine.

À l’anaphylaxie locale est apparenté le phénomène de Schultz-Dale. Les organes à muscles lisses: intestins, utérus, bronches, vaisseaux, etc., prélevés chez un animal sensibilisé et maintenus en survie dans une solution physiologique, réagissent par une contraction violente à l’addition de l’antigène. Ce phénomène a été souvent évoqué comme un des arguments en faveur de la fixation cellulaire des anticorps dans les réactions du type anaphylactique.

Phénomène d’Arthus

Sous le nom d’anaphylaxie locale, Maurice Arthus a décrit une lésion tissulaire locale se traduisant par de l’œdème, de l’infiltration leucocytaire, des hémorragies locales et des thromboses vasculaires que provoque la répétition des injections locales de sérums sanguins hétérologues.

On sait maintenant que plusieurs facteurs concourent à la formation de ce type de lésions. L’essentiel est la présence d’anticorps du type précipitant dans les humeurs. Encore faut-il que le taux de ces anticorps soit élevé (1 à 2 mg/l). Mais le phénomène d’Arthus requiert en outre la présence de polynucléaires, de plaquettes et divers facteurs de coagulation.

Le phénomène d’Arthus peut être transmis passivement en injectant les anticorps par voie générale et l’antigène par voie locale ou vice versa. Cette technique a précisé un certain nombre de données quantitatives. Elle a montré, en outre, que le phénomène d’Arthus est différent dans son essence de l’anaphylaxie cutanée.

Le mécanisme de la lésion d’Arthus a été schématisé plus haut: c’est le type III , dans lequel les effets histotoxiques exercés par le complexe antigène-anticorps en présence de complément aboutissent à des thromboses locales.

De telles lésions s’observent au cours de la maladie sérique survenant après sérothérapie, ou encore après administration de divers médicaments: pénicilline, sulfamides, etc.

Antianaphylaxie

En 1907, Besredka a fait une découverte importante qui a trouvé une large application en thérapeutique. Un cobaye sensibilisé au sérum de cheval, après avoir reçu, par voie sous-cutanée, une dose faible non mortelle de ce sérum, se trouve de ce fait en état de supporter, quelques heures plus tard, l’injection intraveineuse de sérum à une dose supérieure et sûrement mortelle en l’absence de toute précaution. La protection conférée se révèle encore plus efficace si le sérum est injecté par petites fractions en plusieurs doses successives.

Ce phénomène appelé par Besredka «antianaphylaxie» a été retrouvé par de nombreux auteurs. L’explication de cette action protectrice est la suivante: l’administration de l’antigène à des doses fractionnées et infraréactives permet d’épuiser les anticorps progressivement et par quanta, sans atteindre le seuil capable de déclencher les désordres. Lorsque la quantité totale des anticorps a été neutralisée, le sujet est devenu insensible à l’antigène, quelle qu’en soit la dose. Sans autre traitement, il le restera pendant une semaine environ, car il faut environ six à dix jours pour reconstituer le stock d’anticorps.

La technique d’injections fractionnées est largement utilisée en clinique humaine, chaque fois qu’il y a un risque de réaction anaphylactique, qu’il s’agisse de sérum hétérologue, de pénicilline, ou d’insuline, de produits iodés, etc.

Réactions d’hypersensibilité du type retardé

L’hypersensibilité du type retardé est une manifestation allergique fondamentale. Elle apparaît au décours de la grande majorité des infections bactériennes, virales ou parasitaires. Les relations entre cette forme d’allergie et l’augmentation de la résistance de l’individu à l’infection font encore l’objet de recherches et de discussions.

On peut provisoirement définir la réaction d’hypersensibilité retardée comme une lésion inflammatoire, immunologiquement spécifique, qui met plusieurs heures pour se manifester et atteindre son maximum, en l’absence de facteurs immunologiques humoraux du type anticorps (fig. 3).

L’hypersensibilité du type retardé apparaît dans deux cas: sensibilisation avec des constituants microbiens ou autres protéines, sensibilisation avec des substances chimiques simples. La chronologie, le type de la réaction inflammatoire ainsi que le substrat cellulaire sont, dans les deux cas, très semblables.

Allergie retardée induite par les constituants microbiens. Réaction tuberculinique

L’hypersensibilité du type retardé est souvent considérée comme synonyme de l’allergie tuberculinique. La raison en est purement historique. La réaction à la tuberculo-protéine a été identifiée par les cliniciens dès le début de ce siècle. Il est apparu plus tard que ce type de réponse immunologique n’est pas particulier à l’infection tuberculeuse et qu’il est inductible avec presque tous les allergènes microbiens, mycosiques, parasitaires et même avec diverses protéines solubles. Il n’en reste pas moins vrai que la lésion dermique engendrée par la tuberculine chez un sujet ayant eu une infection tuberculeuse demeure le prototype de la réaction allergique retardée, tant sur le plan de la nature de la lésion que sur le plan de son déterminisme immunologique.

Conditions de l’apparition

Pour déterminer une allergie du type tuberculinique, il faut utiliser des germes entiers. En effet, l’administration séparée de divers constituants isolés aboutit plutôt à l’établissement d’une allergie du type immédiat (anaphylaxie ou phénomène d’Arthus).

On a pensé longtemps que seuls les micro-organismes vivants pouvaient conférer cette forme d’hypersensibilité. Mais il a été démontré depuis que l’injection de germes tués par chauffage pouvait produire une allergie, toutefois moins intense et moins durable. L’effet allergisant peut être considérablement renforcé par l’incorporation du matériel antigénique dans certains adjuvants tels que l’huile de paraffine, la vaseline ou les cires extraites de bacilles acido-résistants. Fait intéressant, l’incorporation, dans les adjuvants complets de Freund (huiles minérales associées aux bacilles tuberculeux tués), de protéines solubles permet d’obtenir régulièrement une allergie du type retardé, qui peut être plus ou moins durable.

Il convient de souligner que l’homme est particulièrement apte à développer des allergies du type retardé. Parmi les animaux de laboratoire, le cobaye est le sujet de choix.

Caractères de la réaction

Lorsqu’on injecte la tuberculine dans le derme d’un sujet ayant subi une infection bacillaire, rien ne se passe au cours des premières heures, contrairement à ce que l’on observe dans les phénomènes d’hypersensibilité immédiate, où la réaction est maximale dans les trente minutes qui suivent l’injection.

Ici, les premiers symptômes apparaissent seulement huit à dix heures après l’inoculation intradermique de l’antigène sous forme d’une papule érythémateuse bien délimitée, reposant sur un fond induré. L’acmé de cette réaction est atteint après vingt-quatre à quarante-huit heures. Parfois, chez l’homme, la lésion est phlycténoïde. Elle peut subir une mortification nécrotique. La lésion met plusieurs jours ou plusieurs semaines pour guérir. Histologiquement, l’infiltration œdémateuse renferme des lymphocytes et d’autres cellules mononucléaires. Dans les lésions plus graves se trouvent des cellules épithélioïdes. Ainsi la létion cutanée est une préfiguration assez complète de la lésion tuberculeuse viscérale du point de vue cellulaire.

Facteurs immunologiques

Bien que cette forme d’hypersensibilité soit de nature immunologique et aussi spécifique à l’égard de l’antigène que les phénomènes allergiques du type immédiat, ses caractères immunologiques sont différents. On vient de voir que pour induire l’hypersensibilité retardée, la protéine antigénique doit être associée à des adjuvants.

L’induction de l’allergie retardée avec des quantités minimes de protéines est particulièrement intéressante, car cette constatation projette quelque lumière sur les conditions de sensibilisation spontanée au cours des affections virales ou microbiennes, dans lesquelles les quantités de protéines mises en jeu sont extrêmement faibles.

Dans l’hypersensibilité du type retardé, le rôle des facteurs humoraux du type anticorps n’a jamais pu être démontré. Toutes les tentatives de transmettre cette forme d’allergie à l’aide du sérum ont échoué. Cette transmission réussit au contraire si on réalise le transfert avec les lymphocytes extraits vivants du sang ou d’organes lymphoïdes. Les cellules tuées et a fortiori les extraits acellulaires sont inefficaces.

Certains auteurs pensent néanmoins que cette forme d’allergie met en jeu des anticorps humoraux, mais qu’il s’agirait d’anticorps fixés sur la surface des lymphocytes et ayant une grande activité pour l’antigène.

Cette thèse trouve un appui dans les constatations souvent vérifiées montrant une atteinte des lymphocytes provenant des sujets allergiques, dans des cultures in vitro en présence de l’antigène.

Allergie du type dermite de contact

La lésion dermique induite par sensibilisation percutanée à l’aide de certaines substances chimiques simples, minérales ou organiques, est une autre forme d’hypersensibilité du type retardé (fig. 4). L’homme est plus apte que les diverses espèces animales à développer cette forme d’allergie, mais elle peut être créée avec régularité chez le cobaye.

Les substances capables d’induire cette forme d’allergie appartiennent à toutes les catégories de substances chimiques:

– sels de métaux lourds: nickel, chrome, mercure, béryllium, platine, etc.;

– amines aromatiques, et plus particulièrement les molécules para-aminées: aniline, paraphénylène-diamine, sulfamides, anesthésiques locaux;

– essences végétales: primuline (principe actif de la primevère: C¹⁴H¹⁸O), urushiol, ricine, laques, résines.

Le pouvoir sensibilisant est dans une large mesure fonction de l’aptitude du réactogène à former avec les protéines des conjugués stables par liaisons covalentes. Les dérivés chlorés des nitrobenzènes réagissent avidement avec des protéines contenant de la cystéine ou de la cystine, dont les taux sont élevés dans l’épiderme.

En dehors de la structure chimique du réactogène, d’autres facteurs peuvent influencer les propriétés sensibilisatrices: fréquence des contacts, qualité de la peau, facteurs génétiques, irritation aiguë ou chronique du derme.

D’une manière générale chez l’animal, mais aussi chez l’homme, la sensibilisation est réalisée par l’application unique ou répétée de la substance réactogène, le plus souvent dissoute dans un solvant organique. La lésion immunologique est caractérisée par une plaque érythémato-papuleuse et vésiculeuse. Histologiquement, en dehors de la spongiose, on trouve le même tableau cellulaire que dans la réaction tuberculinique.

De nombreux faits tendent à prouver la similitude, sinon l’identité immunologique, de la lésion tuberculinique et de la dermite de contact, pourtant si différentes dans leur aspect et dans leurs conditions d’apparition. Il s’agit non seulement d’une chronologie comparable et de lésions histologiques apparentées mais aussi de la possibilité de transférer la réactivité immunologique d’un sujet sensibilisé à un sujet normal, à l’aide de leucocytes vivants, à l’exclusion du sérum. D’autre part, chez un individu sensibilisé à une substance chimique par voie percutanée, l’injection intradermique de la substance provoque une réaction du type tuberculinique.

Les dérivés de la cortisone appelés «corticoïdes anti-inflammatoires» exercent une action inhibitrice remarquable sur ce type de lésions.

6. Mécanismes cellulaires et moléculaires des réactions allergiques

D’importants progrès ont été réalisés au cours des dernières années dans la connaissance des cellules et des médiateurs ou «molécules messages» qui interviennent dans l’allergie. L’identification des médiateurs, l’analyse de leur structure chimique et l’étude de leurs voies métaboliques, c’est-à-dire de leurs étapes de synthèse et de dégradation dans l’organisme, sont indispensables au développement de nouvelles classes de médicaments anti-allergiques. Parmi les médiateurs de l’anaphylaxie, le plus anciennement connu est l’histamine découverte par Dale en 1910. De nombreux analogues structuraux ont été obtenus par synthèse chimique. Certains, appelés pour cette raison antihistaminiques, ont la propriété de se fixer sur les récepteurs cellulaires H1 ou H2 de l’histamine, empêchant ainsi la fixation de l’histamine elle-même et le déclenchement des effets pharmacologiques de cette substance. Si nous ne disposons pas encore des médicaments permettant d’éviter ou de traiter toutes les allergies, c’est que chaque réaction met en jeu de nombreux médiateurs agissant chacun sur différentes cellules.

Les mécanismes de l’anaphylaxie

Les anticorps responsables de l’anaphylaxie chez l’homme sont essentiellement des immunoglobulines de la classe IgE découverte par K. et T. Ishizaka aux États-Unis et Johansson en Suède. La plupart des IgE sont fixées par leur fragment Fc sur des récepteurs de haute affinité situés à la surface des mastocytes, des polynucléaires basophiles, ou de faible affinité sur les macrophages et certains lymphocytes. Les taux d’IgE totales dans le sérum sont de l’ordre de quelques dizaines de nanogrammes par litre (moins de 120 unités internationales, en moyenne, chez l’adulte sain); ils sont augmentés chez les sujets atopiques et chez les malades atteints de parasitoses (helminthiases) ou de certaines maladies auto-immunes. En présence d’un allergène, il est possible de doser les anticorps de classe IgE spécifiques de cet allergène par diverses méthodes, dont une méthode radio-immunologique, le radio-allergo-sorbent-test ou RAST, ou des méthodes immuno-enzymatiques (FAST). Le niveau de production d’IgE d’un individu est déterminé génétiquement, tout au moins en grande partie. Il est contrôlé par des cellules T: chez l’animal, la thymectomie néonatale supprime la réponse IgE, tandis que la thymectomie chez l’adulte, l’irradiation à faibles doses ou certains immunosuppresseurs l’augmentent. Les cellules T agiraient par l’intermédiaire de médiateurs se liant à la partie Fc de l’IgE, appelés «IgE Binding Factors», qui peuvent amplifier ou freiner la production d’anticorps IgE, sans modifier celle des autres classes d’anticorps. La présentation de l’allergène sous forme d’un mélange avec un adjuvant incomplet comme l’hydroxyde d’alumine (alun) favorise la production d’anticorps IgE, alors que l’adjuvant complet de Freund la diminue. Enfin, des anticorps IgG spécifiques de l’allergène peuvent entrer en compétition avec les IgE et empêcher l’interaction de ces derniers avec l’allergène. Des manipulations de la réponse anticorps telles que les «désensibilisations» par injections répétées de petites doses d’antigène visent à stimuler la production d’anticorps IgG au détriment de celle des IgE.

La dégranulation des cellules effectrices, mastocytes et polynucléaires basophiles est déclenchée de façon très efficace par la formation de complexes multivalents, en léger excès d’antigènes, avec les anticorps IgE. En présence de calcium, ces complexes activent un premier système enzymatique (proenzymes et enzymes I et II) qui permettent la libération de médiateurs préformés contenus dans les granules. Ce mécanisme est freiné par l’AMP cyclique, par les inhibiteurs de phosphodiestérase qui empêchent sa dégradation (théophylline) ou par les agents 廓-agonistes qui stimulent l’adénylcyclase et augmentent l’AMP cyclique par stimulation des récepteurs 廓-adrénergiques (adrénaline, isoprotérénol), tandis que la stimulation des récepteurs alpha freine l’adénylcyclase. Les médiateurs contenus dans les granules sont essentiellement l’histamine et la sérotonine.

L’interaction de l’allergène avec les anticorps IgE à la surface des cellules stimule en outre la synthèse d’autres médiateurs dérivés de l’acide arachidonique. L’activation de la cyclooxygénase (inhibée par l’aspirine et l’indométhacine) aboutit à la synthèse de différentes prostaglandines; celle de la lipooxygénase conduit à la synthèse du facteur chimiotactique des éosinophiles (ECF), des leukotriènes C4 et D4 ou «slow reactive substance of anaphylaxis» (SRS-A) et enfin du PAF-acether ou «platelet activating factor» (acetyl-glyceryl-ether-phosphorylcholine).

La libération de médiateurs préformés ou néoformés peut être induite non seulement par l’allergène spécifique lié aux anticorps IgE, mais aussi par des signaux non spécifiques, notamment par la fixation des anaphylatoxines C3a et C5a, produits de clivage des composants C3 et C5 du complément, ainsi que par diverses substances chimiques. Le phénomène de dégranulation peut être bloqué par les corticostéroïdes, par le cromoglycate disodique et ses analogues.

Les médiateurs ont des activités variées mises en jeu par leur fixation sur des récepteurs situés sur différents tissus: augmentation de la perméabilité capillaire, contraction des muscles lisses (récepteurs H1 de l’histamine), stimulation de la sécrétion acide de l’estomac (récepteurs H2 de l’histamine), agrégation des plaquettes (PAF), chimiotactisme des polynucléaires éosinophiles (ECF). Enfin, récemment a été mise en évidence une phase tardive de l’hypersensibilité à IgE, comportant une réaction inflammatoire avec infiltration par des polynucléaires neutrophiles et des cellules mononucléées. Le médiateur responsable serait un facteur chimiotactique pour les polynucléaires neutrophiles (NCFA). Les cellules accumulées sur place agissent en libérant à leur tour des facteurs pro-inflammatoires.

Les mécanismes des réactions d’hypersensibilité de type II et III

Qu’elles aient lieu à la surface de cellules-cibles dans le secteur intravasculaire, ou bien dans les parois des vaisseaux, ces réactions mettent en jeu les mêmes mécanismes, faisant intervenir l’activation du système du complément par des complexes antigène-anticorps, ainsi que d’autres systèmes participant à l’inflammation: le système de la coagulation et le système des kinines (bradykinine). L’activation de ces différents systèmes comporte une série de réactions protéolytiques en cascade où interviennent diverses protéases telles que la plasmine ou les convertases du complément. La limitation de ces réactions est évidemment indispensable à la survie de l’individu. Elle est assurée, d’une part, par différentes antiprotéases du sérum ( 見1-antitrypsine, 見2-macroglobuline, etc.) dont le taux de biosynthèse augmente dans les réactions inflammatoires, et, d’autre part, par la durée de vie extrêmement courte de la plupart des médiateurs formés lors de l’activation de ces systèmes. De ce fait, leur action demeure localisée au site de leur formation.

Nous avons vu qu’il était souvent difficile de distinguer une réaction allergique d’une autre hypersensibilité de nature non immunologique. Cette difficulté est parfaitement illustrée par l’activation du système de complément qui peut être induite soit par des complexes antigènes-anticorps, soit par des polysaccharides de parois bactériennes. Seule la première éventualité implique un processus immunologique de reconnaissance spécifique de l’antigène. Cependant, quelle que soit la voie d’activation du C3, les conséquences lésionnelles sont les mêmes: production d’anaphylatoxines C3a et C5a, opsonisation des particules ou cellules par les fragments C3b et C3d favorisant leur phagocytose par les macrophages, et destruction de la cellule par le complexe lytique C⁶⁷⁸⁹.

Les mécanismes de l’hypersensibilité de type retardé

Dans l’hypersensibilité à médiation cellulaire, ce sont des lymphocytes T qui, par les récepteurs spécifiques de leur membrane cytoplasmique, assurent la reconnaissance de l’antigène et la spécificité de la réaction. Ces lymphocytes T circulent constamment dans les tissus à partir du sang pour traverser les ganglions lymphatiques et rejoindre la circulation sanguine par les vaisseaux lymphatiques. Lorsqu’ils rencontrent l’antigène au niveau d’un tissu, en présence de cellules accessoires (cellules interstitielles présentant l’antigène), ils sont activés et libèrent une série de lymphokines, substances agissant sur différentes catégories de cellules.

Premier caractérisé, le facteur d’inhibition de la migration des macrophages ou MIF est produit in vitro après incubation des lymphocytes d’un cobaye sensibilisé en présence de l’antigène spécifique. Le surnageant de ces cultures inhibe la migration des macrophages d’un cobaye non sensibilisé hors d’un tube capillaire. La production de MIF implique la reconnaissance spécifique de l’antigène par les cellules T, mais son action sur les macrophages est indépendante de l’antigène. Le MIF n’est pas encore parfaitement caractérisé; il s’agit d’une ou plusieurs glycoprotéines acides, de poids moléculaire de 20 000 à 55 000 daltons.

Plusieurs catégories de lymphokines interviennent dans la réaction d’hypersensibilité retardée:

– des lymphokines actives sur l’endothélium vasculaire («skin reactive factor»), qui augmentent la perméabilité capillaire;

– des lymphokines chimiotactiques provoquant l’attraction des monocytes, puis des polynucléaires neutrophiles et éosinophiles;

– des lymphokines provoquant l’immobilisation et l’activation des macrophages (MAF), celles des polynucléaires (LIF), des ostéoclastes (OAF), l’activation des cellules NK (interférons), la multiplication et la différenciation des lymphocytes T cytotoxiques (interleukine-2 ou TCGF) ou enfin la lyse de certaines cellules-cibles (lymphotoxine). Ensuite interviennent les lymphokines régulatrices (facteurs suppresseurs) qui limitent la réaction.

Parallèlement aux lymphokines produites par les lymphocytes activés, différents médiateurs issus des macrophages et des monocytes, les monokines, participent à la réaction. Les prostaglandines, notamment la PGE², ont une activité inflammatoire mais induisent en outre la différenciation de cellules T suppressives. L’interleukine-1 stimule les lymphocytes T en provoquant notamment l’expression des récepteurs pour l’interleukine-2; elle agit sur les centres thermorégulateurs pour déclencher la fièvre et stimule la production d’une protéine de l’inflammation, la protéine C-réactive, par les hépatocytes.

Ces quelques exemples illustrent bien la complexité et la diversité des messages intercellulaires qui interviennent dans ces réactions d’hypersensibilité.

L’hypersensibilité de stimulation

Le cinquième type de réactions d’hypersensibilité a été défini par Ivan Roitt pour désigner les phénomènes d’activation cellulaire induits par la fixation d’anticorps bivalents sur des antigènes de surface de la cellule. Les modèles in vitro de ce type de réaction sont nombreux: des anticorps anti-IgE incubés en présence de polynucléaires basophiles provoquent la dégranulation de ces cellules et la synthèse de médiateurs néoformés; des anticorps antilymphocytaires produisent la transformation lymphoblastique et la multiplication des cellules T. In vivo, on trouve un exemple de ce type de réactions dans l’hyperthyroïdie de la maladie de Basedow, où un autoanticorps, le LATS (long-acting thyroid stimulator ) réagit avec des déterminants proches du récepteur de l’hormone thyréotrope hypophysaire (TSH). La liaison de l’anticorps stimule l’adénylate-cyclase. Dans ces cas, l’augmentation de la fixation d’iode par le corps thyroïde n’est plus susceptible d’être freinée par l’hormone ⁴.

Les réactions d’allergie ou d’hypersensibilité immunologique ont un rôle majeur dans de très nombreuses maladies. L’étude des lésions et de leurs mécanismes est l’objet d’un vaste secteur de l’immunologie appelé immunopathologie. Le contrôle de ces réactions allergiques en thérapeutique humaine est rendu difficile par la multiplication des médiateurs et par le fait que les mécanismes élémentaires qui sont en jeu dans les réactions d’hypersensibilité sont devenus de plus en plus complexes au cours de l’évolution sous la pression sélective de l’environnement, aboutissant au développement de réactions d’immunité ou de protection. A priori, il est difficile de supprimer des réactions d’hypersensibilité sans trop altérer des réactions immunitaires indispensables à la survie de l’individu dans son environnement.

7. Les syndromes allergiques cliniques

Problèmes généraux

L’allergie clinique pose des problèmes auxquels il est encore difficile de répondre. Pour quelle raison seule une fraction de la population exposée au même environnement se sensibilise-t-elle tandis que le reste demeure indemne? Pourquoi un individu se sensibilise-t-il à une substance donnée et non à d’autres aussi réactives? Pourquoi les symptômes de l’allergie se manifestent-ils à tel moment de la vie, alors que les conditions favorables à leur apparition étaient réunies depuis des années? Pourquoi certaines manifestations allergiques qui ont affecté l’individu pendant des années cessent-elles spontanément sans aucune raison? Autant de questions auxquelles il est impossible de donner une réponse mais qui soulignent le caractère individuel des affections allergiques.

Pour expliquer ces faits, les cliniciens ont de tout temps incriminé la défaillance de certaines fonctions organiques: foie, tractus digestif, fonctions éliminatoires. Qu’y a-t-il de vrai dans ces croyances? Il ne peut certainement pas s’agir d’une tare systématique qui prédispose à l’allergie. Cependant une muqueuse digestive déficiente en enzymes peut favoriser la pénétration de substances alimentaires non digérées, c’est-à-dire des antigènes potentiels. Il en est de même des muqueuses respiratoires chroniquement infectées ou encore d’un tégument cutané défectueux et mal protégé. On arrive ainsi à cette notion, qui est sûrement légitime, que certaines déficiences organiques peuvent prédisposer à la sensibilisation allergique. C’est peut-être dans ces éléments, plus que dans les facteurs génétiques proprement dits, qu’il faut chercher cette notion de terrain à laquelle la vieille école reste attachée. Quant aux facteurs psychiques, leur rôle doit être considéré avec beaucoup d’esprit critique, car ils sont la plupart du temps plus apparents que réels.

On évoque souvent en allergie les facteurs héréditaires. Il existe certes une prédisposition à l’allergie de caractère familial. Cliniquement, cette impression s’impose. Les pédiatres ont relevé depuis longtemps que les enfants atteints d’eczéma infantile sont prédisposés à devenir asthmatiques. Pourtant cette impression ne résiste pas à l’analyse scientifique. Une enquête faite sur les jumeaux homozygotes ne confirme guère le caractère génétique de l’allergie. D’autre part, l’hérédité n’est pas indispensable au développement d’une maladie allergique, et comme le démontre l’expérience quotidienne chaque individu peut, un jour ou l’autre, développer une sensibilisation en dehors de tout antécédent familial.

Toutefois on doit reconnaître que lorsque la maladie allergique revêt une forme grave et une allure chronique, les facteurs psychiques peuvent jouer un rôle précipitant.

Les syndromes allergiques sont patents dans des maladies aussi dissemblables que rhinopathies, asthme, eczéma, hémopathies, migraines, thyroïdite, myasthénie grave, etc.: leur base immunologique commune est constituée par la sensibilisation allergique. Tous les tissus peuvent pratiquement devenir le siège de réactions allergiques, ce qui explique le grand polymorphisme de leurs manifestations cliniques. Cela peut être le tégument cutané avec des manifestations comme l’urticaire, l’œdème de Quincke, l’eczéma, les érythèmes polymorphes, le purpura. Cela peut être la muqueuse du tractus respiratoire avec diverses formes de rhinopathies ou de sinusites, la toux spasmodique, l’asthme. Les allergies de l’appareil digestif peuvent se traduire par des gastrites, des entérites, des colites, des pancréatites, et elles peuvent même imiter le syndrome abdominal pseudochirurgical aigu. Des troubles affectant le foie, le tractus urogénital, les articulations, le système nerveux central et périphérique, les muscles striés, les vaisseaux, l’œil et ses annexes, l’oreille interne peuvent relever de causes allergiques.

Principaux syndromes allergiques

Choc anaphylactique

Il revêt chez l’homme la même symptomatologie et la même gravité que chez l’animal: un collapsus cardio-vasculaire aigu dramatique peut survenir quelques minutes après l’administration d’un médicament ou l’ingestion d’un aliment, voire la piqûre d’un insecte chez un individu sensibilisé. Divers médicaments, dont l’«inoffensive» aspirine, peuvent causer de tels accidents.

Maladie sérique

Ce syndrome est caractérisé par l’apparition d’une éruption urticarienne, du prurit, de la fièvre, des arthralgies, des adénopathies et parfois de l’albuminurie. Les symptômes surviennent généralement sept à dix jours après l’administration d’un sérum thérapeutique, de pénicilline ou, bien que plus rarement, d’autres médicaments. Les lésions presque toujours réversibles et curables appartiennent au type III de la classification adoptée ici.

Asthme et coryza spasmodique

L’asthme se manifeste par des accès de dyspnée paroxystique du type expiratoire, s’accompagnant de toux, de râles sibilants et d’une expectoration visqueuse et perlée.

Le coryza spasmodique est caractérisé par une congestion des muqueuses nasales, sinusiennes, conjonctivales.

Le coryza spasmodique et l’asthme sont deux manifestations de la même maladie qui affectent les deux étages des voies respiratoires. Ils peuvent être indépendants, coïncider ou se succéder.

Lorsque la périodicité des troubles est strictement rythmée par les saisons, il y a des chances que l’agent responsable soit d’origine végétale: pollens de fleurs ou spores de champignons atmosphériques. Une périodicité moins rigoureuse et l’étalement des crises au fil de l’année suggèrent la présence, dans l’environnement, de causes permanentes dont la nature est variable: poussières de maison, poils et squames d’animaux domestiques, causes professionnelles (farine chez les boulangers, poils d’animaux chez les fourreurs, poussières de bois chez les ébénistes, produits pharmaceutiques chez le personnel médical ou paramédical). Il faut y ajouter les facteurs bactériens, alimentaires, sans exclure certaines causes endogènes voire psychiques.

Coryza spasmodique et asthme sont des affections qui débutent à tous les âges. Par leur tendance à la chronicité et à la surinfection, sources de complications, ces affections doivent être considérées comme des maladies graves.

Urticaire et œdème de Quincke

L’urticaire, éruption cutanée caractérisée par des papules prurigineuses analogues à celles que provoquent les piqûres d’orties, évolue le plus souvent par poussées.

L’œdème de Quincke se manifeste par des tuméfactions circonscrites et limitées pouvant siéger sur n’importe quelle partie du corps sans excepter les muqueuses viscérales. Ces tuméfactions apparaissent et évoluent par poussées, avec récidives, et certaines formes sont héréditaires.

L’urticaire, le dermographisme et l’œdème de Quincke sont trois aspects différents d’une manifestation allergique caractérisée par les mêmes éléments lésionnels: vasodilatation, transsudation plasmatique et infiltration éosinophile. Les trois affections peuvent évoluer d’une manière autonome ou coïncider. Leur étiologie se confond. Parmi les causes les plus communes, il faut mentionner par ordre décroissant de fréquence les infections focales, les médicaments et les aliments.

Eczémas

On englobe sous le terme d’eczéma des éruptions cutanées de cause et d’évolution différentes mais qui possèdent en commun le même type de lésions élémentaires: éruption érythémato-vésiculeuse, associée histologiquement à la spongiose (dissociation des cellules épidermiques par l’exosérose) et infiltrations lymphocytaires.

L’eczéma reconnaît grossièrement deux étiologies différentes:

– Eczéma atopique . Cette affection est diagnostiquée plus fréquemment chez le nourrisson et les lésions sont caractéristiques par leur localisation: visage, cou, plis de flexion des membres. La maladie évolue par poussées et s’accompagne d’une peau particulière, sèche, aux réactions différentes lors de la pression ou du frottement, avec parfois aspect ichtyosique. Le taux de guérison est variable et les rechutes peuvent survenir à l’âge adulte. L’existence de cet eczéma clinique est fréquemment associé à une élévation considérable, dès les premiers mois de la vie, du taux d’IgE circulantes. Les taux constatés peuvent dépasser 10 000 kU/l. L’eczéma atopique précède fréquemment, ou accompagne, ou alterne avec des manifestations d’allergie respiratoire: rhinite, asthme. Parmi les facteurs déclenchants et/ou aggravants, il faut souligner la fréquence des allergies alimentaires, en particulier au lait de vache. Le défaut sous-jacent semble être une dysrégulation lymphocytaire avec diminution de la répression de la synthèse des IgE.

– Eczéma de cause externe. Dermite de contact. Autant dans l’affection précédente, l’étiologie et l’évolution restent obscures et difficiles à préciser, autant celles-ci sont claires dans les dermites de contact. On observe des lésions cutanées à forme d’eczéma provoquées par le contact avec des substances diverses: médicaments, cosmétiques, substances d’origine minérale, végétale ou synthétique. On a vu plus haut les réactogènes susceptibles d’être impliqués ainsi que les bases immunologiques de cette lésion. Il convient d’ajouter ici deux faits: a ) la sensibilisation générale secondaire au contact externe avec la drogue. L’expérience montre en effet que la sensibilisation par voie exogène peut entraîner une allergie générale avec toutes les séquences qu’elle comporte; b ) la photosensibilisation par le médicament introduit par voie interne . Elle se traduit par des réactions cutanées de diverses formes (eczéma, urticaire, dyschromie) lors de l’exposition même minime au soleil. Parmi les substances du dernier groupe les plus fréquemment en cause, il convient de citer certaines essences végétales: bergamote, limon, angélique, parfums divers et médicaments (dérivés de la phénothiazine).

Maladies par autosensibilisation

L’existence des affections auto-immunes, longtemps déniée, s’est confirmée au cours de ces dernières années. La réalité des phénomènes auto-immuns, qu’on a réussi d’ailleurs à créer chez l’animal par des procédés immunologiques, est aujourd’hui bien démontrée.

En pathologie humaine, la liste des affections par autosensibilisation s’allonge à mesure que se perfectionnent les techniques immunologiques. Sont considérées ou présumées comme relevant de la pathogénie auto-immune les affections suivantes: l’anémie hémolytique avec auto-anticorps, l’hémoglobinurie paroxystique, le purpura thrombocytopénique, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite chronique évolutive, la sclérodermie, la dermatomyosite, la périartérite noueuse, la myasthénie grave, certaines azoospermies, l’ophtalmie dite sympathique, le diabète insulino-dépendant, certaines thyroïdites, l’anémie de Biermer, etc.

Si la réalité des maladies par autosensibilisation n’est plus contestée, leurs mécanismes ont fait l’objet de recherches très actives.

8. Bilan allergologique

L’étude du malade allergique a longtemps reposé uniquement sur la clinique, et certains voudraient conserver au clinicien une place prééminente. Cela reste vrai pour des raisons économiques. En revanche, l’amélioration de nos connaissances du système immunitaire permet de dépister et parfois de reproduire au laboratoire la réaction allergique. On doit distinguer l’atopie, qui survient sur terrain génétique particulier, bien qu’on ne connaisse pas encore exactement les lois qui régissent cette transmission, et les réactions anaphylactiques, telles celles qui sont induites par les venins d’hyménoptères ou les injections médicamenteuses, survenant chez un pourcentage régulier d’individus exposés. Dans ce second cas, les réactions allergiques mettant en jeu des complexes antigène-anticorps initialement non IgE, et les réactions allergiques impliquant directement les lymphocytes, peuvent être provoquées selon une répartition gaussienne dans une population exposée.

Lorsque les immunoglobulines E sont en jeu, on peut dépister leur présence soit dans le sérum (en sachant que cette présence n’est pas synonyme d’affection allergique puisque l’exposition à un allergène provoque chez certains individus normaux l’apparition transitoire d’IgE spécifiques), soit par leur réactivité sur les cellules cibles, mastocytes et, dans une certaine mesure, basophiles, par libération de médiateurs à partir de ces cellules avec dégranulation, déterminant l’action des médiateurs sur les organes environnants.

Tests cutanés et tests de provocation

Les tests cutanés explorent les conséquences, complexes, de la libération des médiateurs intra-mastocytaires sur la perméabilité capillaire, les terminaisons nerveuses locales, etc. Leur spécificité est relative. De nombreuses substances se comportent en irritants et vont entraîner chez tous les individus, à concentration parfois moyenne, une réaction inflammatoire immédiate, tardive ou retardée, dont la signification est difficile à analyser. La pénétration des substances à l’intérieur de l’organisme, même par une brèche extrêmement minime, peut être dramatique et la mortalité subséquente n’est nullement négligeable. Un très grand nombre de substances ont, par elles-mêmes, des propriétés libératoires de médiateurs à partir des mastocytes cutanés. Enfin, les populations de mastocytes ont des rôles différents selon leur organe de résidence. Par exemple, les mastocytes péritonéaux ont des fonctions et des réactions très différentes des mastocytes du tube digestif proprement dit. C’est dire la prudence qui doit présider à la pratique et à l’interprétation des tests cutanés. Ceux-ci doivent toujours être effectués superficiellement sous forme de scarification, ou «prick», dont la reproductibilité est excellente. Les intra-dermo réactions ne devraient plus être pratiquées depuis que l’on dispose d’extraits purifiés standardisés, lyophilisés, reconstitutés à l’aide d’un diluant contenant de l’albumine humaine, et depuis la pratique des contrôles par histamine (et bientôt leucotriènes), permettant l’évaluation d’une certaine échelle de sensibilité cutanée.

La surveillance des tests cutanés est importante, et la lecture doit s’effectuer à 10 minutes, 20 minutes, 1 heure, 2 heures, 4 heures, 6 heures, 8 heures, 24 heures, 48 heures et 72 heures. L’échelonnement de la positivité permet d’impliquer essentiellement les IgE pour une réaction immédiate (et parfois ensuite tardive), d’autres classes d’immunoglobulines en cas de réaction du type Arthus, et enfin les populations lymphocytaires elles-mêmes en cas de réaction retardée. Les réactions épicutanées, reproduisant une dermite de contact, sont bien différentes et sortent du cadre de l’atopie.

Ces tests sont importants pour la matérialisation et la reproduction des symptômes; ils trouvent leur intérêt particulier en médecine professionnelle et, en cas de litige, en médecine légale.

Les tests de provocation conjonctivale ont une valeur historique du fait que Leonard Noon s’en est servi pour montrer l’efficacité de la désensibilisation dans les pollinoses. Ils sont de pratique délicate et ne peuvent être effectués qu’en milieu hospitalier spécialisé.

La mesure de la résistance du passage de l’air, de sa modification thermique et hydrique, au niveau nasal, est fondamentale en rhinomanométrie . Divers appareils sont désormais disponibles, permettant d’étudier fidèlement les réactions de la muqueuse pituitaire, après applications dosées d’histamine, d’acétylcholine, d’allergènes.

L’exploration fonctionnelle respiratoire avec tests de provocation par aérosol . Diverses techniques de mesure utilisant les ressources de l’électronique et de l’informatique ont permis des développements fort intéressants, à la fois dans le cadre de la recherche et de la prévention de certaines affections allergiques, par le truchement des mesures de débits et volumes bronchiques. En cas d’allergie alimentaire , on a proposé une série de tests de provocation avec visualisation par radiographie; dans ce domaine, la mise en évidence de symptômes sous l’effet d’un aliment suspect se fait selon deux modalités bien codifiées: absorption de gélules opaques contenant des quantités croissantes de l’aliment à tester et administré à double insu, ou mélange d’une quantité déterminée de l’aliment suspect à un liquide alimentaire non allergénique (Vivonex).

Les tests cutanés et les tests de provocation sont inhibés par les médications anti-allergiques à doses usuelles, contrairement aux tests in vitro étudiant des anticorps IgE (cf. infra ). Les médications anti-allergiques inhibent la dégranulation des basophiles; les corticostéroïdes bloquent la transformation lymphocytaire.

Examens de laboratoire

C’est en 1966 que Kimishige et Teruko Ishizaka publient les premiers résultats indiquant la présence d’une nouvelle classe d’immunoglobulines, «anticorps sensibilisant la peau». Ils baptisent cette classe gamma E du fait de l’érythème survenant lors de la réaction cutanée. Quelques semaines plus tard, à Uppsala, au Centre de transfusion sanguine, S. G. O. Johansson et Hans Bennich détectent la présence d’une protéine myélomateuse baptisée ND, d’après les initiales du porteur; ils isolent et étudient soigneusement cette protéine myélomateuse Ig ND. Quelques mois plus tard, confrontant les diverses données immuno-chimiques, K. et T. Ishizaka et S. G. O. Johansson s’aperçoivent qu’ils décrivent sensiblement la même protéine et décident alors de convoquer à Londres, sous les auspices de Rowe, puis à Lausanne en 1968 une conférence qui décide, sous l’égide de l’Organisation mondiale de la santé, d’appeler IgE cette protéine, et lui attribue le rôle principal parmi les réagines . Les études commencent alors et permettent de mettre en évidence des taux normaux circulants, et cela indépendamment des taux fixés sur les récepteurs de certaines cellules (mastocytes, basophiles). Ces taux normaux circulants varient au cours de l’existence chez les sujets étudiés mais, dans l’ensemble, on considère qu’une valeur physiologique se situe entre 1 et 250 ng/ml. Des taux aussi faibles nécessitent des techniques de détection spécialisées, et expliquent le retard mis à l’identification de l’IgE, en tant que telle, et des anticorps IgE spécifiques d’un allergène. À partir de 1970, la radio-immunologie, d’abord, puis l’immunoenzymologie sont venues au secours des allergologues pour identifier les IgE dans leur ensemble, ou en fonction de leur spécificité envers un allergène.

Taux d’IgE globales

On utilise trois tests:

– Le Radio-immunosorbent test ou RIST repose sur la compétition entre IgE non marquées et IgE marquées à l’iode 125, vis-à-vis d’un site de fixation anticorps anti-IgE fixé sur Sephadex (particules solides); on rapporte les résultats obtenus avec le sérum à étudier à ceux qui sont obtenus avec un système étalon.

– Le Paper Radio-immunosorbent test ou PRIST consiste à absorber des anticorps anti-IgE sur disques de papier que l’on met en présence durant trois heures avec les IgE marquées à l’iode 125, qu’ils fixent proportionnellement au taux d’IgE déjà fixé, ce qui permet une mesure du taux de ces dernières.

On obtient avec ces deux tests des résultats quantitatifs fiables (moins de 10 p. 100 de variation dans les zones extrêmes) dont le seuil de sensibilité descend loin en dessous de celui des méthodes d’immunodiffusion, ce qui permet d’apprécier chez un patient un degré d’atopie . Il faut toutefois tenir compte du caractère fortement dispersé des valeurs normales, selon une courbe non gaussienne: il y a atopie pour des valeurs 礪 à 100 U/ml mais, au-dessous de 20 U/ml, la genèse atopique n’est plus probable. L’âge joue un rôle important: le taux d’IgE des jeunes enfants est en moyenne près de dix fois moins élevé que celui des adolescents pour le PRIST.

– Le Total-IgE FAST utilise un anticorps monoclonal anti-IgE humaine marqué à la phosphatase alcaline, un substrat fluorogénique et un fluoromètre; soit le fluoromètre Allergenetics à haute vélocité, soit le lecteur Fluorofast. Le fluoromètre Allergenetics à haute vélocité peut utiliser soit des plaques de microtitration à 96 puits, soit des bandes de puits de microplaques, fixées sur des porteurs de micropuits. Le fluoromètre à grande vélocité d’Allergenetics mesure et enregistre des signaux fluorescents de 96 puits en 30 secondes. Le Fluorofast est un fluoromètre de haute vélocité (12 secondes pour 24 puits) et mesure l’intensité d’un micropuits. Les échantillons sont fixés sur un FAST-disk, carrousel circulaire de 24 puits. Les cartouches de programme, amovibles, permettent la sélection du test spécifique. La cartouche comprend un système informatisé pour la transformation des résultats, la conversion en unités appropriées et des instructions pour l’imprimante. Ces instruments sont accompagnés d’une imprimante. Un microprocesseur à l’intérieur du fluoromètre Allergenetics ou de la cartouche du Fluorofast effectue les calculs des résultats et les convertit en U.I. à partir d’une courbe utilisant 4 calibrateurs. Le Total-IgE-FAST est effectué actuellement en une heure et demie. L’anticorps monoclonal anti-IgE humaine est immobilisé au fond sur les parois des micropuits. Les calibrateurs de référence contiennent des anticorps IgE dilués à 10, 30, 100 et 300 U.I./ml. L’anticorps monoclonal anti-IgE marqué à la phosphatase alcaline est ajouté et incubé à la température ambiante. Les 100 microlitres du réactif fluorescent sont ajoutés aux puits et laissés à incuber pendant 30 minutes, ou un peu moins. La fluorescence de chaque puits est lue au fluoromètre; les résultats en U.I./ml sont calculés en utilisant les calibrateurs de référence. Le coefficient de variation est inférieur à 10 p. 100. Les coefficients de corrélation avec deux tests radio-immunologiques disponibles dans le commerce sont de 0,98 et 0,97 pour 80 déterminations de chaque. La sensibilité (inférieure à 0,5 U.I./ml) fait du Total-IgE FAST un test très intéressant pour le dépistage de l’allergie en néonatologie, dans la première enfance et pour des dosages précis permettant le suivi des patients.

Taux d’IgE spécifiques

Radioallergosorbent test ou RAST . Méthode semi-quantitative, le RAST permet d’apprécier un degré d’hypersensibilité vis-à-vis d’un allergène donné.

L’allergène est couplé à un disque de papier et mis en présence de 50 猪l de sérum à tester, puis incubé 3 heures à température ambiante. Les anticorps spécifiques s’étant ainsi fixés, on élimine l’excédent d’anticorps non spécifiques, par lavage, et on incube à nouveau, mais avec 50 猪l d’anti-IgE marquées à l’iode 125; on laisse incuber de 18 à 24 heures pour permettre à ces anti-IgE marquées de se fixer à leur tour, puis on dose la radioactivité rémanente des disques lavés.

Ce test est applicable aux sécrétions nasales. Il permet éventuellement de constater des réactions croisées entre divers pollens.

IgE FAST . L’allergène sélectionné est immobilisé à la surface intérieure d’un puits de microplaque; 100 microlitres du sérum du malade sont incubés dans ce puits. Si des anticorps spécifiques envers cet allergène sont présents, ils vont se fixer à l’allergène immobilisé. Le puits est lavé pour évacuer tout matériel étranger, et un anticorps monoclonal de souris anti-IgE humaine marqué à la phosphatase alcaline est ajouté et mis à incuber. Les anticorps IgE sont alors pris en sandwich par le conjugué anti-IgE-phosphatase alcaline et l’allergène immobilisé sur les parois du puits. L’excès de conjugué est aspiré et les puits sont à nouveau lavés. Un substrat fluorogénique (4-méthylumbelliferyl-phosphate) est ajouté au puits alors recouvert d’anticorps monoclonal et la fluorescence, induite en cas de présence du conjugué monoclonal-phosphatase alcaline, est alors mesurée au fluoromètre à grande vélocité (résultat de 96 puits obtenu en 30 secondes environ, avec interprétation en unités internationales).

Ce test présente de nombreux avantages sur les techniques existantes. En sachant que les corrélations avec le RAST sont excellentes, le FAST est non isotopique et beaucoup plus rapide (6 heures au lieu de 48). Ce test offre une interprétation objective des résultats. Les liaisons non spécifiques sont réduites au minimum et il n’existe pas d’interférence provenant du sérum. Les anticorps monoclonaux utilisés dans ce test donnent des résultats inégalables en spécificité et sensibilité.

Libération d’histamine

La libération d’histamine par les basophiles constitue un modèle du phénomène pathologique de l’hypersensibilité de type I. Il était donc tentant d’en tirer un test diagnostic in vitro comme l’ont fait, les premiers, Lichtenstein et Osler dès 1964. Un tel test a l’avantage d’explorer les IgE fixées.

La libération d’histamine peut être indirectement appréciée par une série de tests qui consistent à étudier la dégranulation des basophiles humains circulants examinés par des méthodes cytologiques (Allergolam).

Grâce au développement des méthodes de dosage spectrofluorométrique automatisées, l’histamino-libération peut être appréciée avec une précision extrême (moins de 1 ng/ml); mais il faut travailler sur un nombre d’échantillons suffisamment grand. La libération d’histamine peut être étudiée soit sur des échantillons de leucocytes lavés et remis en suspension dans du liquide de Tyrode ou de tampon TRIS, soit sur sang total après incubation avec l’antigène.

Les résultats sont exprimés en pourcentage d’histamine libérée par rapport à l’histamine totale des leucocytes ou du sang total déterminée après lyse cellulaire complète obtenue par l’acide perchlorique. Comme dans toute méthode in vitro, des témoins sont indispensables pour tous les antigènes utilisés.

Test de transformation lymphoblastique

Le phénomène de dérépression conduisant le lymphocyte T, considéré il y a deux décennies encore comme cellule «en fin de course», à une cellule d’aspect jeune, blastique, est utilisé pour le diagnostic des affections allergiques, de la compatibilité immunologique et de la réactivité immunitaire. Diverses techniques ont été proposées, mais leur analyse et leur utilisation permettent maintenant de réduire – pour une efficacité, une reproductibilité et une fiabilité suffisantes – ces «innovations» à deux protocoles:

– la technique dite morphologique, en fait examen au microscope par un observateur entraîné, ayant une connaissance approfondie de la morphologie hématologique des leucocytes en culture;

– l’incorporation aux lymphocytes d’un acide nucléique marqué au tritium (³H) dont l’incorporation au sein du noyau est caractéristique d’une activité mitotique, donc d’un «rajeunissement» de la culture.

Le test de transformation lymphoblastique est un test d’exécution délicate, nécessitant un personnel entraîné, et ses contraintes technologiques actuellement en pleine évolution font qu’il reste l’apanage de certains laboratoires spécialisés. Son existence doit être connue, mais sa sollicitation doit être mesurée et pondérée.

Lorsqu’un test cutané, à lecture immédiate ou retardée, peut être pratiqué sans risque, le T.T.L. ne devrait pas être sollicité. Dans l’allergie bactérienne, par exemple, il n’apportera pas plus de renseignements qu’une intra-dermo réaction pratiquée dans des conditions correctes. Par contre, il s’impose lorsque le risque induit par la réaction focale ou syndromique existe, si minime soit-il. Dans les uvéites, le T.T.L. est extrêmement utile. Mais ce domaine n’est pas exclusif.

Dans l’allergie médicamenteuse, il devrait être couplé avec d’autres tests (dégranulation des basophiles, libération d’histamine). La sélection des antigènes suspects est fondamentale et l’utilisation d’antigènes purs et isolés pose des problèmes techniques. La surveillance d’une parasitose apparemment guérie est également un domaine où le T.T.L. est intéressant.

Enfin, dans le cadre général des transplantations, le T.T.L. fait maintenant partie de la batterie de tests utilisés couramment, de même que pour le diagnostic des maladies auto-allergiques et la surveillance de la réactivité immunologique du sujet.

9. Traitement des allergies

Dans l’idéal, le traitement des manifestations allergiques devrait passer par une triade indispensable: prévention, éviction, hygiène de vie. Ce n’est qu’en cas d’échec de ces mesures qu’on devrait être amené à traiter un malade allergique. Ce traitement peut relever d’une urgence allergique, parfois il sera étiologique, trop souvent il sera symptomatique. Mais la réalité quotidienne est autre: la plupart des affections allergiques étant fluxionnaires et transitoires, les traitements étiologiques n’ont qu’une faible part à jouer, et l’immense majorité des manifestations allergiques guérit plus ou moins rapidement sans, et parfois malgré, l’intervention thérapeutique.

Prévention et hygiène de vie

La prévention des affections stimulant indûment le système immunitaire est une tâche quotidienne allant à contre-courant de bien des aspects de la civilisation industrielle. Dès la conception, chaque instant de la vie expose à un risque allergique dont la gravité et l’évolutivité doivent être appréciées.

Grâce à la mise au point de techniques de dépistage fondées sur les enquêtes généalogiques, certes, mais surtout sur la détection du taux d’IgE in utero déjà, dans le sang du cordon, puis au cours des premiers mois de la vie, on peut désormais considérer, comme population à haut risque d’affections allergiques de type immédiat, les enfants ayant un taux d’IgE élevé ; on estime qu’un enfant ayant un taux d’IgE sériques supérieur à 20 U/ml (PRIST) à l’âge de un an a des risques de souffrir d’une maladie allergique cliniquement évidente, socialement gênante. Les allergènes d’environnement les plus agressifs sont connus: pollens des graminées, phanères (chats, rongeurs), acariens de la poussière de maison, bois exotiques, médicaments, protéines étrangères, etc. Une étude multicentrique a montré que la suppression dès la naissance des quatre facteurs suivants réduisait de 70 à 7 p. 100 le pourcentage d’enfants, nés de parents atopiques, présentant à dix-huit mois une manifestation atopique; il s’agit:

– du lait de vache, et, d’une façon plus générale, de tout lait autre que le lait de femme;

– des acariens de la poussière de maison;

– des poils de chat;

– de tabagisme ambiant.

Lorsqu’on sait la somme de misères physiques, morales et financières que peut représenter l’installation d’une affection allergique réaginique chez un enfant, on doit imposer la prise de ces mesures préventives.

Un affligeant exemple d’affections allergiques gravissimes, encore mortelles, est représenté par la maladie sérique due à l’usage de sérum hétérologue chez des non-vaccinés. L’obligation de la vaccination antitétanique n’est pas appliquée dans les faits et les revaccinations périodiques utiles, sinon indispensables, sont loin d’être la règle. Le coût encore élevé des gammaglobulines antitétaniques d’origine humaine (pouvant elles-mêmes être source d’accident allergique ou de choc) fait que nous devons encore utiliser trop souvent des sérums hétérologues, et le risque de maladie sérique est très important. Une information visant à l’application de la législation en vigueur permettrait de rayer ce chapitre de la pathologie.

Diverses expériences animales, et de nombreuses observations cliniques, ont montré que les stress psychologiques et physiques perturbaient le fonctionnement du système immunitaire et pouvaient déclencher, révéler, aggraver une manifestation allergique. L’hygiène de vie ne consiste pas uniquement en la pratique de sports, un environnement contrôlé, une nourriture adéquate, mais aussi en une vie agréable où les éléments de bonheur prédominent. Il existe une incompatibilité certaine, de degré variable, entre cette exigence et la réalité sociologique. Mais aider le malade allergique à se prendre en charge est souvent une thérapeutique salvatrice. C’est pourquoi on doit une information complète à tout patient consultant pour manifestation allergique ou à tout futur parent craignant de voir apparaître une allergie dans sa descendance. Il faut tout faire pour endiguer la diffusion, la propagation et l’aggravation des allergies.

L’urgence en allergie

Les urgences mortelles existent en allergie plus qu’ailleurs: allergie au venin d’hyménoptère, à certains médicaments, après une injection inadéquate d’allergènes, alimentaire (blanc d’œuf), sérique, etc.

Quelle que soit la manifestation clinique: choc, asthme brutal et asphyxiant, œdème glottique, urticaire géante avec hypotension, le traitement des manifestations repose sur une triade ayant un ordre précis:

– injection sous-cutanée d’une demie ou d’une ampoule d’adrénaline au 1/1 000, quels que soient l’âge et le poids, sauf contre-indication rarissime due à l’état cardio-vasculaire;

– injection intramusculaire d’un anti-histaminique peu atropinique (par exemple Polaramine, Dimégan, ou, à la rigueur, Phénergan);

– injection intraveineuse d’hydrocortisone; la quantité d’hydrocortisone et la vitesse d’administration seront conditionnées par l’âge, le poids, les tares éventuelles: en moyenne, on administre de 100 à 1 000 mg dans la première heure.

L’urgence peut nécessiter une surveillance et une poursuite du traitement en milieu spécialisé (réanimation). Il existe une certaine prévention de l’urgence, et un malade connaissant sa propension à l’accident allergique suraigu doit être informé, dressé, équipé. Il doit pouvoir utiliser une seringue pour s’injecter de l’adrénaline par voie sous-cutanée, être muni de comprimés de corticostéroïdes à action rapide (Solupred, par exemple) et d’antihistaminiques sous forme injectable buvable, mâchable. Il est utile de prescrire également du Dyspné-Inhal qui sera pulvérisé dans la gorge et inhalé au moindre soupçon d’œdème glottique.

Le traitement étiologique

Le traitement étiologique de la plupart des affections allergiques cutanées, respiratoires, digestives ou complexes est la suppression de la cause. Il est illogique, dangereux et parfois criminel de ne pas inviter très fermement un patient à supprimer la cause de ses troubles et de tenter de la lui faire tolérer par une nouvelle source d’intoxication médicamenteuse. Ce fait est particulièrement évident dans les dermites de contact. La recherche assidue de la cause est la partie primordiale du traitement. Il est exceptionnel de se trouver devant un allergène de contact qui ne puisse être supprimé totalement. Cela pose parfois des problèmes psychologiques ou sociaux ou des problèmes de reclassement professionnel.

Le même raisonnement est valable pour l’inhalation de la plupart des substances: acariens de la poussière de maison, pollens, phanères. Injecter des cortico-stéroïdes ou abrutir à l’aide d’antihistaminiques un enfant pour qu’il tolère le chat de la grand-mère est proprement inadmissible, et proposer a fortiori une désensibilisation risque de transformer un incident en une maladie quasi professionnelle.

Pour cette enquête étiologique, qui vise à interrompre la cause, les tests sont bien souvent indispensables: tests cutanés à lecture immédiate pour l’allergie réaginique, tests épicutanés pour le dépistage d’une dermite de contact. Les techniques in vitro sont de plus en plus utilisées pour confirmer un diagnostic clinique hésitant, pour préciser l’allergène en cause, pour influencer un malade velléitaire. Ils explorent toute la chaîne des réactions immunitaires depuis les lymphocytes jusqu’aux anticorps ainsi que les conséquences de la réaction allergique: libération des amines vaso-actives, consommation de certaines fractions du complément, enzymes dues à la destruction tissulaire.

Désensibilisation spécifique

Depuis les travaux de Noon, en 1911, nos connaissances sur la désensibilisation spécifique se sont développées, mais tout n’est pas encore résolu. Ainsi l’on sait que la désensibilisation spécifique est efficace pour les malades atteints de coryza spasmodique, mais le doute est encore présent en ce qui concerne l’asthme allergique. De même, si l’on sait que la désensibilisation spécifique aboutit à une augmentation des anticorps bloquants sériques et sécrétoires, à une baisse de la quantité d’IgE spécifiques, à une modification de la réponse des cellules cibles mastocytes ou basophiles, à une modification de la réponse des lymphocytes, on ne peut encore avec certitude expliquer par un de ces mécanismes l’amélioration clinique observée dans certains cas. Enfin, si l’on entrevoit chez l’animal des modèles expérimentaux qui permettent de modifier la coopération cellulaire, en particulier, qui aboutissent à la formation de cellules T suppressives et à la diminution des cellules B à IgE, chez l’homme, les modèles ne sont qu’embryonnaires et personne ne sait s’ils aboutiront.

Les indications de la désensibilisation sont très limitées, puisqu’elle ne peut s’adresser qu’à des allergies de type immédiat, ubiquitaires ou professionnelles, avec un extrait allergénique utilisable de façon courante. C’est un traitement astreignant, souvent délicat à conduire, pouvant donner des incidents et des accidents, onéreux, prolongé. C’est dire que ces indications doivent être soigneusement pesées et que le caractère économique et le retentissement psychique d’un tel traitement doivent être appréciés pour chaque patient. Des résultats favorables ont été enregistrés essentiellement dans les allergies aux venins d’hyménoptères, les pollinoses, plus accessoirement et de façon discutable, dans les sensibilisations à la poussière de maison (acariens), les allergies professionnelles aux phanères, à la farine. Dans toutes les études sérieuses portant sur ce traitement, la proportion des résultats favorables obtenus par un placebo est supérieure à 35 p. 100.

Les allergènes utilisés pour la désensibilisation sont de qualité extrêmement médiocre, à l’exception de certains extraits de pollens et d’acariens de la poussière de maison. Fort heureusement, outre certains allergènes polymérisés (Pollinex, Migen), de nouveaux extraits purifiés (éliminant les irritants, les co-carcinogènes de poids moléculaires inférieurs à 1 000 et/ou supérieur à 100 000) standardisés (par inhibition du RAST et/ou du FAST, par focalisation iso-électrique), cotés en unités biologiques et lyophilisés sont disponibles. Ils sont actifs, donc de maniement difficile, comme les venins d’hyménoptères, et permettent la désensibilisation accélérée avec obtention de la dose maximale dans une période de 2 à 4 jours.

Correction des para-allergies

Certaines manifestations sont la cause de symptômes apparemment allergiques.

– Nous avons déjà signalé l’importance des achlorhydries libres pour la survenue de certaines urticaires désespérément chroniques. Dans une statistique personnelle, 15 p. 100 environ de ces urticaires chroniques relèvent de cette étiologie. L’achlorhydrie libre entraîne une insuffisance de la digestion des protéines, le passage de polypeptides dans la circulation et une libération d’histamine connue. Certaines protéines insuffisamment digérées vont se comporter comme des allergènes et induire une sensibilisation à IgE ou à IgG, ou cellulaire, avec manifestations ultérieures durables. L’insuffisance de la désinfection du bol alimentaire va entraîner le passage intraduodénal de germes et de levures, eux-mêmes cause d’allergie mycosique et/ou bactérienne. Les modifications de la flore intestinale sont constantes avec pullulation d’une population bactérienne à endotoxines libératrices d’histamine, etc. La correction de cette achlorhydrie par l’Elixir Grez, et/ou la Muripsine, entraîne en quelques jours la disparition d’une affection désespérante, trop souvent droguée par les corticostéroïdes.

– La spasmophilie normo-calcémique est un état très fréquent, surtout chez les allergiques. Le déficit magnésique qui la sous-tend est responsable d’une augmentation de l’activité réaginique, d’une facilité à libérer l’histamine et les autres amines vaso-actives. La correction d’une spasmophilie diminue l’intensité, la fréquence, et parfois fait disparaître des manifestations allergiques en élevant le seuil du patient.

– Le prurigo est dû à des piqûres de parasites microscopiques et s’atténue fréquemment avec l’âge, de par les modifications de la qualité cutanée et de sa plus grande résistance. Son traitement impose des acaricides non irritants, et surtout des soins locaux (Eurax).

– Les parasitoses à phase tissulaire entraînent des manifestations allergiques respiratoires, cutanées, ou une libération d’histamine directe. Un taux très élevé d’IgE entraînera une exploration parasitologique correcte, ne se limitant pas à l’examen de selles. Le traitement parasiticide, sous contrôle anti-allergique, est seul de mise.

Traitements symptomatiques

Une bonne connaissance de la physiologie et de la pathologie permet d’être restrictif dans l’utilisation des médications symptomatiques. Certains médicaments symptomatiques sont valables pour toutes les manifestations allergiques, quels qu’en soient l’origine, le lieu, l’expression. Tout médicament a ses contre-indications et ses effets nocifs; il faudra être timoré dans les prescriptions:

– Les antihistaminiques de synthèse disponibles en France sont très nombreux sans compter les diverses associations où ils entrent pour leurs propriétés secondaires, ou pour éviter en théorie une réaction due à l’histamine libérée. Certains possèdent une action sédative, ou atropinique, ou orexigène, ou neuroleptique. Mais la mise à disposition de produits dont les effets secondaires ont été mieux cernés permet actuellement d’utiliser des produits apparemment sans effet sédatif le jour (Primalan, Teldane). Il faut se méfier des antihistaminiques de certaines familles chimiques (phénothiazines) au soleil, et ce qui est valable pour les neuroleptiques (Largactil) l’est pour les membres de la famille des phénothiazines à prescription anti-allergique.

– Les anti-inflammatoires non stéroïdiens perturbent les prostaglandines-synthétases et peuvent être responsables d’asthme sévère, d’urticaire et d’œdème de Quincke.

– Les corticostéroïdes, trop souvent utilisés au long cours chez l’allergique, risquent de provoquer une sidération de l’axe hypothalamo-surrénal. De plus, un allergique peut être un ancien tuberculeux, un diabétique en puissance, un ulcéreux passé ou méconnu; les corticostéroïdes les plus actifs seront les plus dangereux, même en application locale.

Dermatologie

Toute la pathologie allergique cutanée peut être déclenchée, révélée, aggravée par la lumière solaire. Beaucoup de produits protecteurs sont des sensibilisants, et la prudence, la couverture cutanée par des vêtements opaques, l’utilisation d’oxyde de titane, éventuellement la prise de vitamine PP voire d’antipaludéen de synthèse sont seules valables.

Les médications par voie externe sont limitées dans leur nombre pour les manifestations allergiques. Le vinaigre dilué, le thé, certains colorants comme l’éosine aqueuse ou le bleu de méthylène, une eau peu minéralisée (Évian, Volvic) restent bien souvent les meilleurs traitements symptomatiques d’une affection cutanée allergique quelle qu’en soit l’origine. Les antibiotiques sont sensibilisants, les antihistaminiques par voie locale sont discutables, les anesthésiques produiront rapidement et presque constamment un eczéma, et les terpènes sont la porte d’entrée dans des phénomènes allergiques qui se produiront ultérieurement par voie générale. Donc, rien ou presque, localement. Sous contrôle médical strict, on peut utiliser des corticostéroïdes, sachant que les fluorés détruisent rapidement l’architecture cutanée, et que chez l’enfant seule l’hydrocortisone en pommade peut être utilisée. L’excipient joue un rôle fondamental, et il vaut mieux une lotion ou une pommade qu’une crème.

Par voie interne, les antihistaminiques, encore eux: Atarax, Périactine, Allergefon, Primalan, avec des succès variables selon le terrain individuel. De nouvelles substances comme l’oxatomide, freinant la libération de l’histamine, sont très prometteuses.

Ophtalmologie et O.R.L.

Sur la cornée et la conjonctive, on a mis tous les collyres possibles. Cependant, il existe quelques collyres utiles si on ne les emploie que transitoirement en collaboration avec l’ophtalmologiste: bleu de méthylène, antibiotiques non allergisants (Rifamycine), corticostéroïdes, vasoconstricteurs légers. Le collyre au cromoglycate (Opticron) est très utile. Sur les paupières, une pommade ophtalmique à l’hydrocortisone peut permettre la résolution des phénomènes inflammatoires, à condition que l’agent étiologique ait été éliminé (vernis à ongles, etc.).

Dans les fosses nasales, on met plus de solutions dangereuses que dans les yeux. La rhinite médicamenteuse s’installe rapidement et ces vasoconstricteurs ont un effet amphétaminique qui n’est signalé nulle part. Le drogage se fait donc à tous les niveaux. L’eau de mer, le sérum physiologique, certaines solutions de sources thermales, le Prorhinel peuvent être utilisés avec discernement. Mais la mise au point d’aérosols de corticostéroïdes d’action essentiellement locale (béclométhasone) a apporté un confort considérable à de très nombreux allergiques, quelle que soit l’origine de leurs troubles.

Dans les voies aériennes supérieures: cavum, larynx, trachée, les problèmes sont identiques et les traitements sont les mêmes.

Pneumologie

L’asthme a parfois une composante allergique, mais c’est une maladie polyétiologique, et les médications symptomatiques sont toujours utiles, souvent indispensables. L’injection sous-cutanée d’adrénaline a été le geste de l’urgence clinique en cas de mal asthmatique.Pratiquement, les 廓-2-stimulants en comprimés, injections sous-cutanées, aérosols de poche forment la première vague thérapeutique. Si l’abus des aérosols a pu être responsable d’accidents graves, l’association de Ventoline ou de Bricanyl à doses modérées à d’autres médications par voie inhalatoire est recommandée.

La médication de la maladie asthmatique utilise encore les phyllines. Théophylline, Aminophylline, Bamiphylline, etc., existent sous toutes les formes. On contrôle l’efficacité par des théophyllinémies (10-20 mg/l). En augmentant progressivement les prises orales (souvent sous couvert de Primpéran), on évite les incidents: excitation, diarrhée, tremblements, accidents neurologiques. La Théophylline par voie injectable complète et prolonge l’action des 廓-2-stimulants.

Les corticostéroïdes par voie injectable, orale ainsi que le tétracosactide par voie injectable seront utilisés de façon épisodique et complémentaire. Il faudra utiliser des produits à demi-vie courte (Prednisone, Prednisolone) en se méfiant des formes injectables retard, dont les inconvénients surpassent souvent les avantages. Les corticostéroïdes par voie inhalatoire sont un appoint considérable dans le traitement des affections respiratoires allergiques où la part inflammatoire est grande. Avec les inhibiteurs de la dégranulation des mastocytes comme le cromoglycate disodique, ou Lomudal, on dispose enfin d’un traitement préventif de l’asthme allergique et de la rhinite.

Encyclopédie Universelle. 2012.